Colesterolo, la svolta arriva in una pillola: riduce quello cattivo fino al 60%

Dagli Stati Uniti arriva un’innovazione destinata a ridefinire l’approccio terapeutico al colesterolo alto, uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare a livello globale. La Food and Drug Administration ha approvato Lipfendra, nome commerciale dell’enlicitide, un principio attivo sviluppato dalla casa farmaceutica statunitense Merck Sharp & Dohme che si distingue per essere il primo farmaco disponibile in formulazione orale capace di inibire l’enzima PCSK9, una proteina coinvolta nella regolazione dei livelli di colesterolo LDL nel sangue. Fino a oggi, infatti, gli inibitori di questa classe terapeutica erano disponibili esclusivamente sotto forma di iniezione, un’impostazione che comportava per i pazienti la necessità di recarsi periodicamente presso strutture sanitarie o di gestire autonomamente la somministrazione sottocutanea del farmaco.

Il nuovo medicinale si presenta invece come una compressa da assumere per via orale una volta al giorno, una modalità che secondo gli esperti del settore potrebbe favorire una maggiore aderenza terapeutica da parte dei pazienti, riducendo al contempo i costi legati alla gestione clinica delle terapie iniettive. L’approvazione della FDA riguarda l’utilizzo del farmaco in combinazione con un regime alimentare corretto e con la pratica regolare di attività fisica, per il trattamento di adulti che presentano livelli elevati di colesterolo LDL, la cosiddetta forma di colesterolo “cattivo”, oppure una condizione ereditaria nota come ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Il meccanismo d’azione e il ruolo del colesterolo LDL

L’ipercolesterolemia si manifesta quando il colesterolo lipoproteico a bassa densità, comunemente indicato con la sigla LDL-C, si accumula in eccesso nel flusso sanguigno. Si tratta di una sostanza cerosa che l’organismo utilizza fisiologicamente per la costruzione delle membrane cellulari e per la produzione di alcuni ormoni, ma che, quando presente in quantità superiori alla norma, tende a penetrare nelle pareti delle arterie. In questa sede, insieme alle cellule infiammatorie, il colesterolo in eccesso rimane intrappolato, dando origine a placche che restringono progressivamente il lume arterioso e limitano il flusso sanguigno. La rottura di una di queste placche può innescare la formazione di un coagulo, evento che rappresenta la causa diretta di infarti e ictus in una quota significativa dei casi. Nelle fasi iniziali, la condizione non produce sintomi evidenti, circostanza che spiega perché una parte consistente della popolazione ne sia inconsapevole fino all’esecuzione di un esame del sangue specifico, il pannello lipidico. Tra i fattori che contribuiscono all’aumento dei livelli di colesterolo figurano l’alimentazione scorretta, la sedentarietà, il sovrappeso e la predisposizione genetica.

Gli studi clinici alla base dell’approvazione

L’efficacia e la sicurezza di Lipfendra sono state valutate attraverso due studi randomizzati, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, identificati dai codici NCT05952856 e NCT05952869, che hanno coinvolto complessivamente 3.207 adulti affetti da ipercolesterolemia grave, con e senza la forma familiare eterozigote della patologia. Tutti i partecipanti assumevano già la dose massima tollerata di statine al momento dell’arruolamento. L’obiettivo primario di entrambi gli studi era la misurazione della variazione percentuale del colesterolo LDL rispetto al valore basale, rilevata alla ventiquattresima settimana di trattamento e confrontata con il gruppo placebo. Nel primo studio, che ha incluso pazienti con una storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica o ad alto rischio di svilupparla, il valore medio di partenza del colesterolo LDL era pari a 96 milligrammi per decilitro, e la riduzione percentuale media registrata nel gruppo trattato con Lipfendra è stata del 56% rispetto al placebo. Nel secondo studio, riservato esclusivamente a pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il valore basale medio si attestava a 119 milligrammi per decilitro, con una riduzione percentuale media del 59% rispetto al gruppo di controllo.

Il profilo di sicurezza rilevato negli studi

Per quanto concerne la sicurezza del farmaco, nel primo studio clinico la frequenza delle reazioni avverse è risultata sostanzialmente comparabile tra il gruppo trattato con Lipfendra e quello sottoposto a placebo. Nel secondo studio, condotto sui pazienti con la forma ereditaria della patologia, le reazioni avverse più frequentemente riscontrate tra coloro che assumevano il farmaco, con un’incidenza superiore rispetto al placebo, sono state episodi di diarrea e sensazioni di vertigine. In entrambe le sperimentazioni, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali è risultata simile tra i due gruppi, un dato che gli osservatori del settore farmaceutico considerano rilevante ai fini della valutazione complessiva della tollerabilità del principio attivo. Il farmaco ha inoltre beneficiato della procedura di revisione prioritaria da parte dell’agenzia regolatoria statunitense, un percorso riservato ai trattamenti ritenuti in grado di offrire un miglioramento significativo rispetto alle terapie già disponibili.

Un confronto con le terapie iniettive già in commercio

La disponibilità di un inibitore di PCSK9 in formato orale segna una discontinuità rispetto al panorama terapeutico consolidato negli ultimi anni, caratterizzato dalla presenza di farmaci della stessa classe somministrati esclusivamente tramite iniezione sottocutanea, spesso a cadenza mensile o bimestrale, e generalmente riservati a pazienti che non riescono a raggiungere un controllo adeguato del colesterolo attraverso le statine o l’ezetimibe. Secondo quanto riportato da fonti giornalistiche statunitensi, il prezzo di listino della nuova compressa si attesterebbe attorno ai 10,50 dollari al giorno, corrispondenti a circa 315 dollari mensili, una cifra che il produttore ha indicato come sensibilmente più contenuta rispetto ai costi delle formulazioni iniettabili attualmente disponibili sul mercato statunitense. Merck ha inoltre reso noto che il farmaco sarà disponibile per i pazienti nel giro di alcune settimane dall’approvazione. Va peraltro sottolineato che l’autorizzazione riguarda per il momento il solo territorio statunitense, mentre l’eventuale introduzione del farmaco sul mercato europeo, e in particolare in Italia, resterebbe subordinata alle valutazioni delle rispettive agenzie regolatorie, tra cui l’Agenzia Europea per i Medicinali e, a livello nazionale, l’Agenzia Italiana del Farmaco.

Le implicazioni per la sanità pubblica

L’ipercolesterolemia rappresenta, secondo i dati diffusi dalle principali società scientifiche cardiologiche, una condizione che interessa una quota rilevante della popolazione adulta nei paesi industrializzati, con un impatto diretto sull’incidenza di infarti, ictus e altre patologie cardiovascolari che continuano a costituire una delle principali cause di mortalità a livello mondiale. La disponibilità di un trattamento orale, più agevole rispetto alle terapie iniettive e potenzialmente meno oneroso dal punto di vista economico, potrebbe favorire un ampliamento della platea di pazienti trattati, in particolare tra coloro che, per timore dell’iniezione o per difficoltà logistiche legate alla somministrazione periodica, tendono a interrompere o a non intraprendere le terapie attualmente disponibili. Resta da verificare, nei prossimi mesi, in che misura l’introduzione di Lipfendra sul mercato statunitense si tradurrà in un effettivo cambiamento delle pratiche cliniche, e se e quando il farmaco potrà essere valutato anche dalle autorità regolatorie europee ai fini di una eventuale commercializzazione nel Vecchio Continente.